近期，隨著新冠肺炎患者的臨床數(shù)據(jù)的不斷公開，我們對新冠肺炎的臨床特征認知越來越清晰。

前段時間，頗受大家關注的是一些新冠肺炎患者會出現(xiàn)多器官損傷，有研究認為這與細胞因子風暴有關。

今天，南京市第二醫(yī)院(傳染病醫(yī)學院)易永祥和南京大學生科院董磊率領的研究團隊，讓我們對新冠病毒引起的多器官損傷有了新的認知。

他們在分析南京市第二醫(yī)院收治的患者的臨床數(shù)據(jù)之后發(fā)現(xiàn)，導致新冠肺炎患者出現(xiàn)多器官損傷的主要原因，可能不是細胞因子風暴，而是新冠病毒本身[1]。這個發(fā)現(xiàn)對于新冠肺炎的治療，提供了一個新的視角。

相關研究論文發(fā)表在預印本網(wǎng)站Medrxiv上，南京市第二醫(yī)院重癥醫(yī)學科主任鄭以山和南京大學生科院黃振是本研究的共同第一作者。

▲ 論文封面截圖　　自新冠肺炎測序完成之后，它就被拿去和同屬β冠狀病毒的伙伴SARS-CoV和MERS-CoV做比較。臨床數(shù)據(jù)表明，新冠病毒和它的近親導致的臨床癥狀有較大差異，例如非發(fā)熱患者占比高，上呼吸道疾病發(fā)生率低，腸道癥狀和血細胞因子增加，多器官損傷占比更高[2-4]。

研究人員認為，這些差異以及新冠肺炎較強的傳染能力，暗示了新冠病毒感染人體的機制和它的近親不同。

之前也有研究團隊探討過這個問題，不過大多數(shù)研究是將重癥患者與非重癥患者或健康人比較。為了進一步探索新冠病毒感染人體的病理機制，在本研究中，研究人員比較了新冠肺炎和其他肺炎患者的各項指標之間的差異。

他們從南京市第二醫(yī)院招募了125名患者，其中103名是新冠肺炎患者，其中重癥8例，普通型71例，輕度9例，無癥狀15例;另外22名是其他類型的肺炎患者。所有的患者都經(jīng)過核酸檢測確認是否感染新冠病毒。

▲ 患者基本狀況　　研究人員首先比較了重癥和普通型新冠肺炎患者與其他肺炎患者的血細胞計數(shù)，新冠肺炎患者的淋巴細胞和血小板數(shù)量均明顯減少，單核細胞和中性粒細胞的數(shù)量和比例沒有顯著差異。

具體而言，與其他肺炎相比，重癥和普通型新冠肺炎患者外周血的CD45+ 淋巴細胞，CD3+ 淋巴細胞，CD4+ T細胞，CD8+ T細胞和CD19+ B細胞的數(shù)量顯著降低;而CD16CD56+ NK細胞在兩類肺炎患者之間沒有出現(xiàn)差異。

隨后又比較了重癥新冠肺炎患者與其他肺炎患者的血液生化指標，重癥新冠肺炎患者的C反應蛋白水平明顯更高。乳糖脫氫酶(LDH)，天冬氨酸轉氨酶(AST)，估算的腎小球濾過率(eGFR)和鈉離子濃度等與器官損傷相關的幾個指標，在重癥新冠肺炎和其他肺炎之間差異顯著。

新冠肺炎患者外周血中淋巴細胞的減少，引起了研究人員的注意。由于普通型新冠肺炎患者的淋巴細胞也減少了，因此研究人員推測，淋巴細胞減少不僅是感染的結果，而且是導致疾病進展甚至惡化的關鍵因素。

尤其是新冠肺炎患者外周血中負責體液免疫的B細胞數(shù)量下降，這會導致新冠病毒在體內(nèi)的擴增和釋放，可能無法得到限制，最終導致感染加劇。

▲ 新冠病毒圖(圖源：NIAID-RML)　　另一個發(fā)現(xiàn)是，新冠肺炎患者CD45+ 淋巴細胞占比，與其他肺炎患者相比沒有顯著的差異。研究人員認為，這意味著調(diào)節(jié)適應性免疫的淋巴細胞的異常，可能是淋巴細胞減少的原因。之前也有這樣的例子，H5N1感染會導致負責抗原呈遞的樹突細胞功能障礙，最終導致淋巴細胞減少[5]。

實際上，之前就有研究表明，髓樣細胞也能表達新冠病毒進入細胞需要的受體ACE2[6]。研究人員認為，我們有必要考慮新冠病毒會感染這些細胞，畢竟重癥和普通型新冠肺炎患者的血小板計數(shù)顯著降低也是一個旁證。

在最近一段時間內(nèi)，新冠肺炎引起的多器官受損，一直被認為是細胞風暴因子引起的。不過研究人員分析了早期新冠肺炎患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，不僅促炎因子水平增加了，IL-4和IL-10等抗炎因子的水平也增加了[3]。

再結合新冠肺炎患者的臨床表現(xiàn)，尤其是重癥新冠肺炎患者發(fā)燒的比例與SARS等相比較低，研究人員猜測，以上種種證據(jù)表明，新冠肺炎患者(尤其是普通型)的多器官損傷，主要原因可能不是細胞因子風暴，而是病毒本身造成的。

▲ 新冠病毒圖(圖源：NIAID-RML)　　為了進一步證實上面的猜想，研究人員分析了淋巴細胞亞群的數(shù)量，與患者生化指標變化之間的相關性。他們發(fā)現(xiàn)，與器官損傷有關的大多數(shù)生化指標與淋巴細胞數(shù)量呈負相關。于是，他們認為，這進一步強調(diào)了是新冠病毒感染，而不是炎癥反應造成了多器官損傷。

還有一個支撐的證據(jù)是，單核細胞、嗜中性粒細胞和NK細胞數(shù)量，在兩類肺炎患者的外周血中沒有顯著差異。要知道，前面的三種先天免疫細胞是“細胞因子風暴”的主要參與者。這也表明，細胞因子風暴可能不是關鍵因素。

易永祥和董磊團隊認為，他們的這個發(fā)現(xiàn)對于新冠肺炎治療方案的設計非常重要。因為當前的療法不僅不建議用特定的藥物提高免疫系統(tǒng)的活性，反而要用藥物抑制免疫系統(tǒng)的活性。

根據(jù)本研究的發(fā)現(xiàn)，研究人員認為，臨床醫(yī)生應該認真考慮對新冠肺炎患者使用免疫激活療法，這將有助于補償適應性免疫系統(tǒng)的功能障礙，并加速體內(nèi)病毒清除過程。

不過，考慮到過度的炎癥反應極有可能會導致患者的繼發(fā)性感染，因此，研究人員認為，他們的這個策略應該用于普通型新冠肺炎患者。

實際上，武漢市金銀潭醫(yī)院已經(jīng)在開展PD-1單抗治療新冠肺炎的臨床研究[7]，期待后續(xù)的結果。

最后，奇點糕想說的是，本研究發(fā)現(xiàn)的新冠病毒致病機制，肯定不是新冠病毒的全部手段。因為，中國科技大學的研究團隊對33例新冠肺炎患者血液30項免疫學指標展開了全面分析，發(fā)現(xiàn)IL-6等是引發(fā)新冠肺炎患者炎癥風暴的關鍵炎癥因子。

更重要的是，他們發(fā)起的小規(guī)模臨床試驗顯示，用靶向IL-6受體托珠單抗，可以阻斷新冠肺炎炎癥風暴，讓患者病情好轉。

無論如何，科學家發(fā)現(xiàn)更多的新冠病毒致病機制，就能找到更多救治患者的方法。期待兩個研究團隊在后續(xù)的研究中，取得更好的研究成果。